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清华大学Nature发布代谢研究新成果

时间:2018-12-13 22:12:37 来源:互联网 阅读:1次

清华大学Nature发布代谢研究新成果

生物通报道 来自清华大学生命科学学院的研究人员报告称,他们证实CREB转录共激活因子CRTC2通过调控SREBP1控制了肝脏脂质代谢。这一重要的研究发现发布在7月6日的《自然》(Nature)杂志上。

论文的通讯作者是清华大学生命科学学院的王一国(Yiguo Wang)研究员,其主要研究方向为肝脏中糖脂代谢信号调控的分子机制与代谢性疾病。

肝脏是机体脂质代谢为活跃的器官,肝细胞在脂质的摄取、转运、代谢及排泄中起着重要作用(延伸阅读:北京大学PNAS揭示代谢调控新机制 )。近年来随着人们生活方式的改变以及肥胖人群的增多, 胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)呈逐年升高趋势。一般认为,肝脏脂质代谢紊乱使得甘油三酯在肝脏中异常累积是这些代谢性疾病发生的始动环节。

包括过氧化酶体增生物激活受体γ(PPARγ)、肝X受体(LXR)、碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)和固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)在内的一些转录因子以组合方式调控了肝脏的脂质生成。而在转录水平上糖异生则受到叉头框蛋白01(FoxO1)、PPARγ辅助活化因子1α(PGC-1α)、cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和CREB转录共激活因子(CRTC)的调控。当前研究人员已对CRTCs在血糖稳态中的作用开展了广泛的研究,以往的一些研究表明CRTCs也有可能在脂质稳态中起着重要的作用。这些研究结果推动了清华大学的研究人员去调查在高表达CRTC2的肝脏中CRTC2是否直接影响了脂质水平。

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固醇调节元件结合蛋白1 (SREBP1)是一种重要的脂质生成转录调控因子,它首先被合成为一种无活性的前体结合到内质(ER)上。响应胰岛素信号,SREBP1会以一种COPII依赖性方式从内质运输到高尔基体处,在高尔基体中通过蛋白酶加工,然后再进入到细胞核中诱导脂质生成基因表达。

在这篇Nature文章中研究人员报告称,他们在小鼠中证实CRTC2作为mTOR7信号传导中介物调控了COPII依赖性的SREBP1加工。CRTC2与COPII复合物亚基Sec23A竞争与另一个COPII亚基Sec31A互作,由此破坏了SREBP1转运。在喂食时,mTOR可使得CRTC2磷酸化,削弱它对于COPII依赖性SREBP1成熟的抑制效应。当肥胖小鼠肝脏过表达mTOR缺陷CRTC2突变体时,可以改善失调的SREBP1信号、脂质生成程序和胰岛素敏感性。

这些结果揭示出了在喂食和肥胖状态下,转录共激活子CRTC2调控mTOR介导的脂质稳态的一个新机制。

(生物通:何嫱)

作者简介:

王一国 博士,研究员

教育及工作经历1997.9-2001.7 曲阜师范大学生命科学学院 学士2001.9-2007.1 中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所 博士2007.8-2012.8 美国索儿克研究所 博士后2012.8- 清华大学生命科学学院 研究员

科研领域与研究方向肝脏中糖脂代谢信号调控的分子机制与代谢性疾病。综合运用分子生物学、细胞生物学以及组学等手段,细胞以及小鼠模型等,以肝脏作为研究的主要器官,从糖脂代谢信号调控的角度探索肥胖、糖尿病以及肿瘤的发病机制。

生物通推荐原文摘要:

The CREB coactivator CRTC2 controls hepatic lipid metabolism by regulating SREBP1

Abnormal accumulation of triglycerides in the liver, caused in part by increased de novo lipogenesis, results in non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance1, 2. Sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1), an important transcriptional regulator of lipogenesis, is synthesized as an inactive precursor that binds to the endoplasmic reticulum (ER). In response to insulin signalling, SREBP1 is transported from the ER to the Golgi in a COPII-dependent manner, processed by proteases in the Golgi, and then shuttled to the nucleus to induce lipogenic gene expression……

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